Антиретровирусная терапия при беременности

В настоящем подразделе рассматриваются вопросы назначения беременным противоретровирусной терапии при наличии показаний (те же, что и у небеременных) или проведения им уже начатой терапии. Вопрос о назначении беременным противоретровирусных препаратов с целью профилактики заражения плода рассматривается отдельно.

Рекомендаций по проведению противоретровирусной терапии у беременных, основанных на результатах контролируемых клинических испытаний, нет. Имеющиеся рекомендации основаны на мнении экспертов, опирающихся на теоретические представления, и результатах доклинических исследований на животных. Во всех случаях вопрос о назначении терапии должен быть обсужден и согласован с пациенткой, которой необходимо разъяснить все положительные и отрицательные стороны назначения (продолжения) терапии или отказа от ее назначения или продолжения. Это необходимо отразить в форме информированного согласия (см. приложение 5).

Теоретические предпосылки для противоретровирусной терапии у беременных

Для решения вопроса о тактике противоретровирусной терапии у беременных имеются следующие предпосылки:

• Ни для одного из разрешенных к применению в России и описанных в настоящей книге противоретровирусных препаратов безопасность для плода при применении в первые 13 нед беременности не доказана в ходе хорошо контролируемых клинических исследованиях на людях (такие исследования либо не проводились, либо показали наличие токсичности).

• Для ddl, Ф-АЗТ, ЗТС, невирапина, саквинавира и нельфина-вира показано отсутствие токсического влияния на развитие плода в экспериментах на животных, однако клинические исследования не проводились.

• Экспериментальные исследования на животных показали, что АЗТ, d4T, ddC, ифавиренц, индинавир потенциально могут быть опасны для плода в I триместре беременности.

• В настоящее время единственным препаратом, эффективность и безопасность длительного применения которого (с целью профилактики перинатальной передачи ВИЧ) у беременных со сроком беременности 14 нед и более доказана в ходе контролируемых клинических испытаний, является АЗТ (зидовудин). Для ЗТС показаны способность проникать через плацентарный барьер и хорошая переносимость. Для остальных препаратов имеются данные о переносимости, полученные при исследовании на животных или при обобщении данных неконтролируемых клинических наблюдений.

• Из нуклеозидных аналогов наиболее высокой способностью проникать через плацентарный барьер обладают ЗТС, невирапин и ифавиренц (около 100%), АЗТ и Ф-АЗТ (85%) и d4T (74%); для ddl и ddC этот показатель составляет не более 50%.

• Для индинавира, саквинавира и нельфинавира вопрос о способности проникать через плацентарный барьер не решен, поскольку данные, полученные при исследованиях на разных животных, противоречивы.

• В экспериментах на животных наличие канцерогенности показано для АЗТ, ddC, не выявлено для ddl и ЗТС; по d4T, саквинавиру, индинавиру, нельфинавиру данные недостаточны.

• Также в экспериментах на животных потенциальное наличие тератогенности показано для АЗТ (в дозах, близких к летальным) и ddC (в высоких дозах). У других зарегистрированных в России противоретровирусных препаратов тератогенный эффект не обнаружен.

• Наиболее токсичным для плода из зарегистрированных в России препаратов является ифавиренц. При его применении у женщин, способных к деторождению, обязательно должны применяться надежные методы контрацепции.

• Теоретически из-за своей способности вызывать гипербилирубинемию и нефролитиаз индинавир (если он хорошо проникает через плацентарный барьер) может представлять угрозу развития осложнений у плода и новорожденного.

• Теоретически все ныне известные ингибиторы протеазы могут повышать у беременных риск развития диабета или по крайней мере гипергликемии.

Кроме перечисленных выше предпосылок, при решении вопроса о назначении противоретровирусной терапии беременным (или решении вопроса о продолжении или отмене уже начатой терапии), если беременность решено сохранить, следует принимать во внимание следующие соображения:

• Поскольку противоретровирусную терапию ВИЧ-инфекции следует рассматривать как терапию, проводимую по жизненным показаниям, при решении вопроса о ее назначении принято придерживаться принципа о приоритете сохранения жизни матери перед сохранением плода.

• Имеющиеся в настоящее время данные (не подтвержденные, однако, клиническими наблюдениями) позволяют считать, что при сроках беременности более 12 нед реальной опасности развития серьезных нежелательных последствий лечения при правильном подборе препаратов ни для женщины, ни для будущего ребенка нет.

На более ранних сроках беременности (I триместр), если ее планируется сохранить, вопрос о назначении терапии более сложен, поскольку, с одной стороны, вероятность эмбриотоксического, в том числе тератогенного, эффекта полностью не исключена, а с другой — можно предполагать, что при высокой «вирусной нагрузке» задержка с назначением противоретровирусной терапии ухудшит прогноз течения заболевания у матери и повысит риск заражения плода.

При решении вопроса о назначении противоретровирусной терапии беременным мы рекомендуем учитывать стадию ВИЧ-инфекции, уровни СD4-лимфоцитов и РНК ВИЧ, а также срок беременности.

При выявлении показаний к противоретровирусной терапии у женщины со сроком беременности более 13 нед эта терапия должна быть назначена. Интенсивность терапии в этом случае определяется исходя из имеющихся клинических, иммунологических и вирусологических показателей и данных об особенностях действия препаратов на организм матери и плода.

При выявлении таких показаний до 14 нед беременности вопрос о целесообразности немедленного начала терапии следует решать с учетом стадии ВИЧ-инфекции, уровней СD4-лимфоцитов и РНК ВИЧ, а также срока беременности.

На стадиях IIБ, IIB и IIIA, а также в фазе ремиссии стадий IIIБ и IIIB при уровне СD4-лимфоцитов более 0,2•10 9 /л или неизвестном и/или уровне РНК ВИЧ менее 60 000 копий/мл или неизвестном целесообразно отложить начало противоретровирусной терапии до 14-й недели беременности.

При сроке беременности более 9 нед во всех случаях, за исключением фазы прогрессирования стадии IIIB, начало терапии целесообразно отложить до 14-й недели.

При сроке беременности до 10 нед лечение следует начинать:

• На стадии IIA при уровне РНК ВИЧ более 60 000 копий/мл или неизвестном.

• На стадиях IIБ и IIВ и в фазе ремиссии стадий IIIA и IIIБ, если уровень РНК ВИЧ превышает 60 000 копий/мл независимо от уровня СD4-лимфоцитов или при уровне СD4-лимфоцитов менее 0,1•10 9 /л.

• На стадии IIIA в фазе прогрессирования или на стадии IIIB в фазе ремиссии, если уровень РНК ВИЧ превышает 60 000 копий/мл независимо от уровня СD4-лимфоцитов или при уровне СD4-лимфоцитов менее 0,2•10 9 /л независимо от уровня РНК ВИЧ.

• На стадии IIIБ в фазе прогрессирования, если уровень РНК ВИЧ превышает 60 000 копий/мл или неизвестен независимо от уровня СD4-лимфоцитов или при уровне СD4-лимфоцитов менее 0,2•10 9 /л или неизвестном независимо от уровня РНК ВИЧ.

• На стадии IIIB в фазе прогрессирования — во всех случаях.

Если беременность наступила на фоне уже проводимого лечения, его рекомендуется продолжать, если ВИЧ-инфекция находится в стадиях IIIA, IIIБ и IIIB. При этом необходимо скорректировать схему терапии так, чтобы максимально снизить риск для плода. На более ранних стадиях заболевания, если уровень СD4-лимфоцитов составляет не менее 0,2•10 9 /л, лечение целесообразно прервать до завершения 13 нед беременности. Однако, если в этот период будет отмечено клиническое прогрессирование ВИЧ-инфекции, уровень РНК ВИЧ более 30 000 копий/мл (в двух исследованиях, выполненных с интервалом не менее 2 нед) или снижение уровня СD4-лимфоцитов более чем на 30% по сравнению со значением, отмечавшимся до отмены терапии, лечение следует возобновить.

Женщинам, которые планируют сохранить беременность, не следует назначать схемы терапии, содержащие ифавиренц; если беременность наступила на фоне уже проводимой терапии, этот препарат необходимо заменить на невирапин, нельфинавир или саквинавир (назначение последнего менее желательно).

При выборе схемы высокоинтенсивной противоретровирусной терапии у беременных рекомендуется по возможности избегать схем, включающих индинавир — препарат, потенциально токсичный для плода. При проведении ранее назначенного лечения рекомендуется заменить его на другой ингибитор протеазы.

Если лечение приходится назначать в первые 14нед беременности, предпочтительнее схемы, включающие ddl — препарат, наименее опасный для плода при этих сроках беременности. При проведении ранее назначенной комбинированной терапии рекомендуется включить его в терапевтическую схему вместо ddC или ЗТС. При выборе между ddC и ЗТС следует отдать предпочтение ЗТС. На более поздних сроках беременности ddC рекомендуется заменять на ddl или ЗТС.

При выборе между АЗТ и d4T у беременных предпочтение отдается АЗТ как препарату с доказанной способностью снижать риск внутриутробного инфицирования плода. Если женщина уже получает d4T, он должен быть заменен на АЗТ (если для последнего нет противопоказаний). Если же по каким-либо причинам больная продолжает получать d4T вплоть до родов, рекомендуется (при отсутствии в анамнезе угрожающих жизни побочных реакций на АЗТ) при их начале осуществлять внутривенное введение АЗТ по схеме химиопрофилактики передачи ВИЧ при родах. Прием d4T на время введения АЗТ необходимо прекратить. Вместо внутривенного введения АЗТ во время родов может быть назначен прием невира-пина по схеме профилактики вертикальной передачи ВИЧ; при этом прием d4T прерывать не следует.

Беременные, получающие противоретровирусную терапию, включающую ингибитор протеазы, должны быть проинформированы относительно симптомов гипергликемии для самоконтроля. Исследование уровня глюкозы в крови им нужно проводить не менее одного раза в 2 нед.

Поскольку противоретровирусная терапия ВИЧ-инфекции может рассматриваться как терапия, применяемая по жизненным показаниям, при ее проведении у беременных может использоваться любой из зарегистрированных в России противоретрови-русных препаратов, даже несмотря на наличие потенциальной опасности для плода, если нет возможности применить вместо него менее опасный препарат.

Рекомендации по назначению и проведению противоретровирусной терапии у беременных приведены в приложении 19.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств — 1)

• Рекомендуется беременным женщинам, соответствующим критериям назначения АРВТ (CD4˂500 кл/мм 3 ), продолжать АРВТ после беременности пожизненно [8,15,20].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств — 2)

• Рекомендуется всем беременным с ВИЧ-инфекцией, особенно при генерализованной эпидемии, назначать АРВТ в качестве пожизненного лечения (вариант В+) [8,15,20]

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств — 2)

• Рекомендуется проводить дополнительное консультирование женщины по вопросам продолжения АРВТ и приверженности, если женщина приняла решение прекратить прием препаратов после родов [15,18].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств — 1)

• Рекомендуется продолжать АВРТ у женщин, планирующих беременность или забеременевших на фоне АРВТ, если схема лечения эффективна и не имеет противопоказаний для применения во время беременности [15,18].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств — 1)

Комментарии:назначение АРВТ до наступления беременности является наиболее эффективным для предотвращения передачи ВИЧ от матери ребенку. Отмена АРВТ в I триместре беременности может привести к выраженному повышению ВН, ухудшению клинико-лабораторных показателей и, как следствие, повышению вероятности инфицирования ребенка. Если в схему лечения входят препараты, не рекомендуемые для применения у беременных или недостаточно изученные, вопрос об их замене решается в индивидуальном порядке на основе оценки риска и пользы для матери и плода.

• В серодискордантных парах рекомендуется назначение АРВТ ВИЧ-инфицированному мужчине-партнеру ВИЧ-серонегативной женщины при планировании беременности, а также на протяжении всей ее беременности и грудного вскармливания с целью исключения (минимизации) риска заражения женщины [8,15,18].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств — 2)

• При выявлении ВИЧ-инфекции у женщины со сроком беременности менее 13 недель рекомендуется:
• начать АРВТ, не дожидаясь окончания I триместра беременности, если у женщины имеются показания к началу АРВТ – лабораторные (высокая ВН > 100 000 копий/мл и/или число CD4

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств — 2)

• начать прием АРВП сразу после окончания I триместра беременности, если показания к АРВТ (за исключением беременности) отсутствуют [8,11,15,18.20];

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств — 2)

• При выявлении ВИЧ-инфекции у женщины со сроком беременности от 13 до 28 недель рекомендуется начать АРВТ сразу после получения результатов исследования гемограммы, ВН и CD4 [8,11,15,18,20].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств — 2)

• При выявлении ВИЧ-инфекции у женщины со сроком беременности 28 недель и более рекомендуется начать АРВТ незамедлительно [8,11,15,18].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств — 2)

Комментарии:прием препаратов следует начать сразу после забора крови для исследований, проводимых перед началом АРВТ (определение уровней РНК ВИЧ, CD4-лимфоцитов, общий и биохимический анализы крови), не дожидаясь их результатов. После получения результатов лабораторных исследований в случае необходимости назначенная схема может быть скорректирована.

• В случае выявления высокой ВН (100 000 коп/мл и выше) на очень поздних сроках гестации (32 недели и более) рекомендуется для быстрого снижения ВН добавить в схему высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) ралтегравир** четвертым препаратом в схеме [8,11,18,23].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств — 3)

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств — 1)

Комментарии:элитными контроллерами называются пациенты с подтвержденной ВИЧ-инфекцией и неопределяемой ВН ВИЧ без использования АРВТ [25].

Выбор препаратов АРВТ

Выбор АРВП у беременных осуществляется с учетом их эффективности, безопасности для матери и плода/ребенка, переносимости. При выборе антиретровирусных препаратов у беременных следует учитывать в первую очередь их тератогенный потенциал, фармакокинетические особенности, спектр побочных действий, удобство применения. При выборе препаратов у беременных рекомендуется отдавать предпочтение препаратам с фиксированными комбинациями доз, т.к. уменьшение лекарственной нагрузки способствует повышению приверженности АРВТ [15].

Таблица 1 – Выбор антиретровирусных препаратов у беременных

Предпочтительные
Комбинации НИОТ
Препараты	Комментарии
Зидовудин/Ламивудин**(ZDV/3TC или ZDV+3TC)	Наиболее изучены у беременных. Более высокий риск развития анемии (ZDV)
Абакавир/Ламивудин**(ABC/3TC или ABC+3TC)	У беременных с отрицательным результатом обследования на HLA-B*5701 (ABC)
Тенофовир** + Ламивудин**(TDF+3TC)	Осторожно использовать у беременных с почечной недостаточностью (TDF)
Тенофовир/Эмтрицитабин(TDF/FTC или TDF+FTC)
Третий препарат в схеме
Лопинавир/Ритонавир **(LPV/r)	Рекомендуется увеличение дозы в 3м триместре беременностиИсключить однократный прием
Атазанавир**+Ритонавир **(ATV+ r)	Стандартная терапевтическая доза в течение всей беременности, за исключением сочетания с тенофовиром (TDF) или антагонистом Н2-гистаминовых рецепторов
Эфавиренз** (EFV)	Является приоритетным после 8/9 недель гестации у беременных:— имеющих показания для лечения ВИЧ-инфекции;— получающих или нуждающихся в назначении противотуберкулезных препаратов;— при невозможности назначить ингибиторы протеазы ВИЧ (ИП);— при наличии комбинированных форм АРВП (с фиксированными комбинациями доз) — TDF/FTC/EFV и TDF/3TC/EFV
Альтернативные
НИОТ
Фосфазид** + Ламивудин**(Ф-АЗТ +3TC)	При умеренной анемии
Третий препарат в схеме
Дарунавир**+ Ритонавир **(DRV+ r)	Менее изучен, чем LPV/r** и ATV+r**
Саквинавир**+ Ритонавир **(SQV+r)	Противопоказан у беременных с нарушением сердечной проводимости
Невирапин** (NVP)	С осторожностью у беременных с CD4>250 кл/мкл. Возможна РГЧ. Не рекомендуется в стартовой схеме АРВТ у беременных женщин, но возможно применение в ранее назначенной успешной схеме
Тенофовир/эмтрицитабин/рилпивирин**(TDF/FTC/RPV)	возможно применение в качестве ранее назначенной успешной схемы
Ралтегравир** (RAL)	— При невозможности назначить ИП и ННИОТ— При начале АРВТ на сроке > 32 недель, если ВН ³ 100 000 коп/мл у беременных с нормальными показателями трансаминаз – четвертым препаратом в схеме— Возможно продолжение применения в ранее назначенной успешной схеме
В особых случаях
Абакавир/Ламивудин/Зидовудин**(ABC/3TC/ZDV)	У беременных с ВН 250 клеток/мкл;

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств — 1)

Комментарии:в связи с возможностью развития иммуноопосредованнойгепатотоксичности и РГЧ.

Если лечение этим препаратом было начато до беременности, возможно его продолжение.

• Рекомендуется продолжить лечение ралтегравиром** (RAL) в случае назначения препарата в схеме АРВТ до беременности.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств — 2)

Комментарии: беременным, начавшим АРВТ в поздние сроки гестации (28-32 недели и более) на фоне высоких показателей вирусной нагрузки (≥ 100 000 коп/мл) рекомендуется назначать ралтегравир** четвертым препаратом в терапевтической схеме и отменять после родов.

• Рекомендуется продолжить лечение препаратами дарунавир** и ритонавир** (DRV/r) в случае назначения в схеме АРВТ до беременности.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств — 1)

Комментарии:при назначении DRV/r во время беременности рекомендовано его 2-х кратное применение в сутки.

• Не рекомендуется в период беременности в качестве начальной терапии назначение следующих АРВП: рилпивирин (RPV), фосампренавир** (FPV), маравирок (MVC).

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств — 2)

Комментарии:в связи с отсутствием достаточных исследований о применении в период беременности.

• Не рекомендуется назначать в период беременности препараты этравирин** (ETR), типранавир (TPV), энфувиртид** (T-20) в схеме стартовой АРВТ.

Уровень убедительности рекомендаций В(уровень достоверности доказательств — 2)

• Рекомендуется строго соблюдать суточную дозу и кратность приема препаратов во время беременности (табл. 2).

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств — 1)

Комментарии:фармакокинетика АРВП может быть подвержена колебаниям в течение беременности. Получены данные о фармакокинетических особенностях большинства АРВП у беременных на разных сроках гестации. В зависимости от полученных данных АРВП можно разделить на 4 группы:

1. концентрация не изменяется или меняется несущественно (коррекции дозы не требуется): абакавир**, зидовудин**, диданозин**, ставудин**, эмтрицитабин, ламивудин**, невирапин**;
2. концентрация снижается, но целевые концентрации достигнуты (коррекции дозы не требуется): тенофовир**, эфавиренз**, этравирин**, атазанавир+ритонавир**, дарунавир+ритонавир**, фосампренавир+ ритонавир**, саквинавир+ритонавир**, нелфинавир**, ралтегравир**, рилпивирин.
3. концентрация снижается (требуется коррекция дозы): лопинавир/ритонавир**;
4. данных о фармакокинетике недостаточно или отсутствуют: фосампренавир**, типранавир, энфувиртид**, маравирок.

Таблица 2 — Дозирование АРВП во время беременности

Препарат	Доза у беременной
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Абакавир** (ABC)	300 мг х 2 раза в сутки или 600 мг х 1 раз в сутки
Диданозин** (ddI)	60 кг – 400 мг х 1 раз в сутки
Зидовудин** (ZDV)	300 мг х 2 раза в сутки
Ламивудин** (3TC)	150 мг х 2 раза в сутки или 300 мг х 1 раз в сутки
Ставудин** (d4T)	30 мг х 2 раза в сутки
Тенофовир** (TDF)	300 мг х 1 раз в сутки
Фосфазид** (Ф-АЗТ)	400 мг х 2 раза в сутки
Комбинированные НИОТ
Абакавир/Ламивудин** (ABC/3TC)	600 мг ABC, 300 мг 3TCпо 1 таблетке х 1 раз в сутки
Зидовудин/Ламивудин** (ZDV/3TC)	300 мг ZDV, 150 мг 3TCпо 1 таблетке х 2 раза в сутки
Тенофовир/Эмтрицитабин(TDF/FTC)	300 мг TDF, 200 мг FTCпо 1 таблетке х 1 раз в сутки
Абакавир/ Зидовудин/Ламивудин** (ABC/ZDV/3TC)	300 мг ABC, 300 мг ZDV, 150 мг 3TCпо 1 таблетке х 2 раза в сутки
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Невирапин** (NVP)	200 мг х 1 раз в сутки в течение 14 дней, далее 200 мг х 2 раза в сутки
Эфавиренз** (EFV)	600 мг х 1 раз в сутки
Ингибиторы протеазы
Атазанавир** (ATV)	ATV 300 мг/RTV 100 мг х 1 раз в сутки
Дарунавир** (DRV)	DRV 600 мг/RTV 100 мг х 2 раза в сутки
Лопинавир/Ритонавир ** (LPV/RTV)	Таблетки: 400/100 мг х 2 раза в сутки; в III триместре 600/150 мг х 2 раза в сутки
Саквинавир** (SQV)	SQV 1000 мг/RTV 100 мг х 2 раза в сутки
Ингибиторы интегразы
Ралтегравир** (RAL)	400 мг х 2 раза в сутки

• Рекомендуется учитывать безопасность АРВП для плода [21,22].

Уровень убедительности рекомендаций А(уровень достоверности доказательств — 1)

Комментарии:в ежегодном отчете Международного регистра антиретровирусных препаратов у беременных оцениваются и предоставляются данные по безопасности АРВП для плода. В настоящее время не получено данных о повышенной частоте врожденных аномалий у живорожденных детей, матери которых начали получать АРВП в первом, втором или третьем триместре беременности. Статистически достоверные данные об отсутствии повышенного риска получены в отношении следующих препаратов: абакавир**, атазанавир**, дарунавир**, диданозин**, зидовудин**, индинавир**, ламивудин**, лопинавир**, невирапин**, нелфинавир**, ритонавир**, ставудин**, тенофовир**, эмтрицитабин, эфавиренз** [24].

• При недостаточной эффективности или непереносимости АРВТ у беременных женщин рекомендуется производить замену схемы АРВТ [8,11,15,18,20,23].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств — 1)

Комментарии:смена схемы терапии осуществляется по результатам оценки эффективности и безопасности АРВТ в соответствии с Российскими рекомендациями с учетом особенностей выбора наиболее безопасных для плода и беременной препаратов (табл.1). При выявлении вирусологической неэффективности проводится тест на резистентность и осуществляется подбор АРВП с учетом полученных результатов.

• При наличии коинфекции ВИЧ/ВГВ рекомендуется в качестве базовой комбинации использовать тенофовир** (TDF) в сочетании с ламивудином** (3TC) или эмтрицитабином (FTC) [18,23].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств — 2)

• Рекомендуется всем женщинам после родов продолжить АРВТ [15], и особенно в следующих ситуациях:

• АРВТ была начата до наступления беременности [15,17,18];

Уровень убедительности рекомендаций А(уровень достоверности доказательств — 1)

Комментарии:продолжить прием АРВП после родов по ранее назначенной схеме; исключение составляет LPV/RTV**: увеличенную во III триместре беременности дозу (1200/300 мг в сутки) после родов рекомендуется снизить до терапевтической дозы (800/200 мг в сутки).

• во время беременности были выявлены показания к лечению ВИЧ-инфекции [15,17,18];

Уровень убедительности рекомендаций А(уровень достоверности доказательств — 1)

• женщина приняла решение кормить ребенка грудью [15,17,18];

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств — 2)

• женщина не исключает наступление следующей беременности.

Уровень убедительности рекомендаций В(уровень достоверности доказательств — 3)

• Если женщина принимает решение прекратить АРВТ, то рекомендуется использовать тактику отмены в зависимости от применяемой схемы [15,17,18].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств — 1)

Комментарии:если применялась схема на основе ННИОТ, то учитывая длительный период их полувыведения и невысокий барьер резистентности, прием ННИОТ прекращают, а прием 2 НИОТ продолжают еще в течение 2 недель для предотвращения формирования лекарственной устойчивости. Если применялась схема на основе ИП, можно прекратить ее прием, отменив все препараты одновременно.

Организация стока поверхностных вод: Наибольшее количество влаги на земном шаре испаряется с поверхности морей и океанов (88‰).

Папиллярные узоры пальцев рук — маркер спортивных способностей: дерматоглифические признаки формируются на 3-5 месяце беременности, не изменяются в течение жизни.

Опора деревянной одностоечной и способы укрепление угловых опор: Опоры ВЛ — конструкции, предназначен­ные для поддерживания проводов на необходимой высоте над землей, водой.

НИОТ проникают через плаценту и могут оказывать токсическое действие на организм не только матери, но и плода. Накопленный опыт показывает, что основныепобочныеэффекты— это анемия и, при комбинированной терапии, лактацидоз. По данным Регистра случаев приема антиретровирусных препаратов во время беременности, часто используемые у беременных НИОТ, такие как зидовудин, ламивудин и ставудин, повы­шают риск тератогенности не более чем в два раза (Antiretroviral Pregnancy Registry, 2009). Самый большой опыт накоплен по применению зидовудина. Наблюдение за более чем 20 000 детей, получавших химиопрофилактику зидовудином, не выявило никаких серьезных побочных эф­фектов. Анализ причин смерти 223 детей, умерших в первые пять лет жизни, показал, что они не были связаны с антиретровирусными препаратами (The Perinatal Safety Review Working Group, 2000). В других исследованиях не было обнаружено повреждений митохондриальной ДНК или развития неврологических расстройств у детей, рожденных ВИЧ-инфицированными матерями, получавшими АРТ (Alimenti, 2006). Напротив, в проспективном исследовании (Barret, 2003), в которое были включены 2644 не ин­фицированных ВИЧ ребенка, чьи матери получали АРТ во время беременности, в 0,26% случаев обнаружены неврологические симптомы со стойкой митохондриальной дисфункцией. Замед­ление слуховых вызванных потенциалов ствола головного мозга (Poblano, 2004), а также неспе­цифические изменения на МРТ головного мозга у детей, которые перинатально получали зи-довудин (с ламивудином) (Tardieu, 2005) были расценены как проявления нейротоксичности. Через 24 мес после воздействия комбинации нуклеозидов у детей сохранялись повышенные уровни лактата и нарушения кроветворения. Даже через 8 лет у детей, получавших НИОТ в пе­ринатальном периоде, количество нейтрофильных гранулоцитов в крови было снижено (ECS, 2004). Тяжелые токсические повреждения митохондрий (митохондриопатии) наблюдались при применении комбинации d4T+ddI. Установлено, что тенофовир и эмтрицитабин хорошо про­никают через плаценту (Bonora, 2007; Hirt, 2008a и b).

ННИОТ

Невирапин, особенно в комбинации с зидовудином, успешно применяется для перинатальной профилактики. По причине повышенного риска гепатотоксичности в первые 18 недель лечения невирапином у женщин с количеством лимфоцитов CD4 >250 мкл-1 необходимо регулярно определять показатели функции печени через короткие промежутки времени, особенно после повышения дозы (Boehringer, 2004). Назначать невирапин беременным с количеством лимфо­цитов CD4 >250 мкл-1 рекомендуется только после тщательной оценки соотношения риска и пользы (CDC, 2008a). В ретроспективном исследовании, включавшем 197 беременных, токси­ческие побочные эффекты наблюдались в 5,6% случаев и привели к отмене терапии в 3,6% слу­чаев (Joao, 2006). Перинатальная химиопрофилактика передачи ВИЧ одной и двумя дозами невирапина приво­дила к появлению мутаций резистентности в более чем 20% случаев (Flys, 2005). Добавление, например, тенофовира и эмтрицитабина позволяет снизить частоту развития резистентности по меньшей мере вдвое (Chi, 2007), однако прием во время родов одной дозы невирапина с целью химиопрофилактики НЕ рекомендуется CDC (2008b) и EACS (2008). Если от приема не-вирапина до рождения ребенка проходит менее 2 часов или если мать вообще не принимала невирапин, его следует дать ребенку сразу после рождения и повторно через 48—72 часа (Stringer, 2003). Из-за эмбриотоксического действия у макак-резусов и у человека (повреждение нервной трубки, Bristol-Myers Squibb, 2004) эфавиренз противопоказан в первом триместре беременно­сти, а на более поздних сроках беременности должен применяться только в отсутствие альтер­нативных препаратов. У небеременных женщин эфавиренз можно применять только при усло­вии надежной контрацепции (CDC, 2008b). После нескольких описаний отдельных случаев возникновения дефектов нервной трубки у плодов, матери которых принимали эфавиренз в первом триместре беременности, на основании чего FDA отнесло эфавиренз в категорию D, о тератогенном действии эфавиренза больше не сообщалось (Beckermann, 2006).

При лечении ингибиторами протеазы (ИП) требуется тщательное наблюдение, особенно на поздних сроках беременности (ежемесячныеобследованияв третьем триместре), в связи с рис­ком развития сахарного диабета (Beitune, 2005) и гепатотоксичности. Однако в недавно прове­денном исследовании не было выявлено повышения частоты диабета беременных на фоне приема ИП (Hitti, 2007). Еще в одном исследовании было обнаружено повышение частоты воз­никновения гиперлипидемии (Floridia, 2006). На сегодняшний день больше всего опыта накоплено в отношении применения нелфинавира (Timmermans, 2005). Поскольку нелфинавир обладает более слабой антиретровирусной актив­ностью, чем усиленные ритонавиром ИП, сейчас он применяется реже, чем раньше. Индинавир может вызывать гипербилирубинемию и нефролитиаз; его сывороточные уровни на фоне бе­ременности могут быть снижены (Kosel, 2003). Как и индинавир, саквинавир беременным нужно назначать с усилением ритонавиром (Zorilla, 2007), можно один раз в сутки (Lopez-Cor­tes, 2007). Сывороточные уровни LPV/r во время беременности также снижаются, особенно в третьем триместре (Mirocknick, 2006; Manawi, 2007). При применении ATV/r описаны случаи легкой гипербилирубинемии у новорожденных (Morris, 2005b; Ferreira, 2008) при низком уровне проникновения препарата через плаценту (Ripamonti, 2007). Данные исследований показывают также безопасность и эффективность применения FPV/гу беременных (Martorelli, 2007). Теория о повышении риска пороков развития плода на фоне приема ИП оказалась несостоя­тельной в первую очередь потому, что крупный размер молекул ИП не позволяет им легко пре­одолевать плацентарный барьер. Увеличение частоты преждевременных родов при применении схем АРТ с ИП (ECS, 2006; Cotter, 2006; Grosch-Wцrner, 2008) также не было подтверждено ре­зультатами других исследований (Morris, 2005a; Tuomala, 2005; Kourtis, 2007). Еще в одном ис­следовании было высказано предположение о повышении риска эклампсии (Suy, 2006). Возможно, на фоне приема схемы АРТ с ИП наблюдается снижение уровней альфа-фетопро-теина (Brossard, 2006), хотя сывороточные уровни свободного эстриола и человеческого хорио-гонадотропина (ХГЧ) не меняются (Einstein, 2004; Le Meaux, 2008). Сейчас изучается эффективность монопрофилактики усиленным ритонавиром ИП в дородовом периоде, например, IDV/r (Ghosn, 2008) или LPV/r (ANRS135 Primeva).

Ингибиторы слияния, блокаторы рецепторов CCR5 и ингибиторы интегразы

Энфувиртид применялся с некоторым успехом у женщин с полирезистентными штаммами ви­русов, также в комбинации с типранавиром (Wensing, 2006). Описаны случаи неэффективности профилактики с рождением ВИЧ-инфицированных детей. Энфувиртид не преодолевает пла­центарный барьер (Brennan-Benson, 2006). Как и энфувиртид, маравирок отнесен к категории В по классификации FDA (см. ниже), на сегодняшний день нет опыта применения этого пре­парата у беременных. Опыта применения ралтегравира у беременных тоже пока нет (этот пре­парат относися к категории C по классификации FDA).

Установленные FDA категории риска применения лекарственных препаратов во время беременности

Согласно классификации FDA по степени токсичности для беременных препараты делят на категории A—D. Все антиретровирусные препараты относятся к категориям B—D, поскольку ни один из них не отвечает требованиям категории A («безвредность, доказанная в клинических испытаниях»). Категория B по классификации FDA Означает, что «в экспериментах у животных препарат был безопасен для плода, однако адекватных контролируемых клинических испытаний с участием беременных не проводилось». К этой категории относятся диданозин, эмтрицитабин, тено-фовир, атазанавир, саквинавир, ритонавир, нелфинавир, энфувиртид и маравирок.441 Категория C по классификации FDA Означает, что «в экспериментах на животных обнаружена токсичность препарата, однако адекватных контролируемых клинических испытаний с уча­стием беременных не проводилось; препарат можно применять при условии тщательной оценки соотношения пользы и риска». В эту категорию входят все антиретровирусные пре­параты, кроме перечисленных в категории B и эфавиренза. Категория D по классификации FDA Означает, что «в контролируемых клинических исследо­ваниях с участием беременных или при наблюдении за беременными выявлен риск для плода; однако в ряде случаев ожидаемая польза от применения препарата может перевеши­вать риск». Например, лечение может быть оправдано при угрожающем жизни состоянии или заболевании, при котором более безопасные препараты использовать нельзя или они неэффективны.

Эфавиренз относится к категории D, поскольку при применении в первом триместре беременности у человека вызывает дефекты нервной трубки.